开启癌症抑制的新通道

报道：来自科罗拉多大学癌症研究中心等处的研究人员通过研究开发了一种靶向作用Ral蛋白的新技术，他们成功地抑制了Ral蛋白的活性，这对于抑制多种癌症的发展及扩散非常重要。这项研究对于开发靶向性作用Ral蛋白的治疗性制剂提供了新的研究思路，对于开发抑制癌症扩散的新型疗法更是带来了巨大的帮助。相关文章刊登在最新一期2014年9月14日《NATURE》杂志上。

中文翻译

【题目】《Nature》2014.9.14—一种靶向GTP酶Ral蛋白的小分子物质的发现

【译文】Ras类GTP酶RalA和RalB是肿瘤生长和转移重要的驱动力。利用化学物质抑制Ral功能将是一个有价值的肿瘤治疗研究工具。本文中，我们使用了蛋白结构分析和虚拟筛选，以确定与Ral结合的GDP形式的药物分子。化合物RBC6, RBC8 和 RBC10抑制了Ral与其效应器RALBP1的结合，以及抑制了Ral介导的小鼠胚胎成纤维细胞和人癌细胞系的锚定非依赖性生长的蔓延。RBC8衍生物BQU57与RalB的结合是通过等温滴定量热法，表面等离子体共振和1H-15N横向弛豫 - 优化谱（TROSY）核磁共振谱证实。RBC8和BQU57显示Ral相关的GTP酶 Ras 和 RhoA具有选择性，当以一个相似的程度利用RNA干扰导致Ral缺失则会抑制了肿瘤异种移植物的生长。我们的结果表明，基于结构的发现为开发Ral依赖癌症治疗性制剂发挥了作用。

英文原稿

[Title]  Discovery and characterization of small molecules that target the GTPase Ral

[Author]  Chao Yan,Degang Liu, Liwei Li, Michael F. Wempe, Sunny Guin, May Khanna, Jeremy Meier, Brenton Hoffman, 

Charles Owens, Christina L. Wysoczynski, Matthew D. Nitz, Eric W. Knabe, David L. Brautigan, Bryce M. Paschal, 

Martin A. Schwartz, David N. M. Jones,David Ross, Samy O. Meroueh & Dan Theodorescu

[Abstract]  The Ras-like GTPases RalA and RalB are important drivers of tumour growth and metastasis. Chemicals that 

block Ral function would be valuable as research tools and for cancer therapeutics. Here we used protein structure analysis 

and virtual screening to identify drug-like molecules that bind to a site on the GDP-bound form of Ral. The compounds RBC6, 

RBC8 and RBC10 inhibited the binding of Ral to its effector RALBP1, as well as inhibiting Ral-mediated cell spreading of 

murine embryonic fibroblasts and anchorage-independent growth of human cancer cell lines. The binding of the RBC8 

derivative BQU57 to RalB was confirmed by isothermal titration calorimetry, surface plasmon resonance and 1H–15N 

transverse relaxation-optimized spectroscopy (TROSY) NMR spectroscopy. RBC8 and BQU57 show selectivity for Ral 

relative to the GTPases Ras and RhoA and inhibit tumour xenograft growth to a similar extent to the depletion of Ral using 

RNA interference. Our results show the utility of structure-based discovery for the development of therapeutics for Ral-

dependent cancers.

原文地址: http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature13713.html