足细胞是肾脏不可分割的组成部分，是肾小球的滤过屏障，且足细胞损伤的程度是终末期肾病预后的主要决定因素。各种各样的足细胞损伤均可以降低维持肾小球滤过屏障的能力，从而导致蛋白尿。
Histone deacetylases（HDACs）是平衡组蛋白乙酰转移酶在染色质上的乙酰化活性重塑与发挥生理和病理基因转录调控作用的酶。
Sirt6是一类第三类NAD+依赖的sirtuin族成员，Sirt6表现为多种催化活性，包括去乙酰化和核糖基化，影响多个生理细胞类型和组织。Sirt6依赖性脱乙酰基H3K9或H3K56是调控相关基因，葡萄糖/脂代谢，DNA修复，端粒酶活性，基因组稳定性和细胞衰老所必需的。
尽管目前关于足细胞及Sirt6的研究已经在理论上的取得了巨大进步，但是在足细胞生物学和足细胞损伤的发病机制、足细胞特异性治疗的方面仍然是一个很大的挑战；Sirt6在肾脏中的作用尚不清楚。
山东大学易凡教授团队于2017年8月在《Nature Communications》发表了他们的最新研究，在本研究中，他们发现Sirt6的水平降低与足细胞病患者的肾活检及肾小球滤过率相关。足细胞特异性Sirt6的缺失加重足细胞损伤和蛋白尿，他们的研究结果提示Sirt6为蛋白尿肾病的潜在治疗靶点。
研究中，使用了汉恒生物mRFP-GFP-LC3自噬双标腺病毒。
结果
1SIRT6在DN或ADR小鼠足细胞中减少
他们首先评估了STZ诱导的糖尿病小鼠和ADR治疗的小鼠的肾脏中SIRT的表达模式，他们的研究结果表明，STZ诱导的糖尿病小鼠的肾中Sirt1，Sirt3，Sirt4和Sirt6的水平降低。
此外，免疫荧光结果显示STZ诱导的糖尿病小鼠和ADR处理的小鼠的足细胞Sirt6表达显着降低,表明Sirt6表达下降可能在不同病理条件下对足细胞损伤有重要贡献。
2各种足细胞病患者中肾活检组织中Sirt6表达减少
他们通过免疫组化、（RT）-PCR证实了与正常受试者或没有肾病的糖尿病患者相比，来自DN（糖尿病肾病）和FSGS（焦肾小球硬化）受试者的肾活组织检查中Sirt6的减少 (图2a）（图2b）。在MGN和IgA肾病的患者肾活检中也发现Sirt6水平的降低。
（2a）
（2b）
3
Sirt6缺失加剧糖尿病小鼠的足细胞损伤
为了阐明Sirt6在足细胞体内平衡和体内损伤中的作用，他们通过使用Cre-LoxP重组系统产生了条件性敲除小鼠，其中Sirt6在足细胞中被特异性消除。
将Podocin-Cre小鼠与Sirt6f1 / fl杂交以产生Cre + / Sirt6 fl / fl小鼠，其Sirt6的蛋白质水平显着降低。
如下图所示，与糖尿病Cre + / Sirt6 + / +小鼠相比，糖尿病Cre + / Sirt6 fl / fl小鼠表现出尿白蛋白排泄显着增加。
形态学检查显示来自糖尿病Cre + / Sirt6 + / +小鼠的肾小球系膜扩张和足细胞损伤，所有这些都在糖尿病Cre + / Sirt6 fl / fl小鼠中加剧。
在糖尿病Cre + / Sirt6 fl / fl小鼠中，关节足细胞分化标志物包括nephrin和podocin的显着丢失进一步证实了足细胞损伤。
4
Sirt6在足细胞中具有多效性保护作用
在体外，通过Sirt6-腺病毒转染过度表达Sirt6降低促炎介质的水平，减弱足细胞凋亡和改善肌动蛋白细胞骨架紊乱在用HG治疗的足细胞中。
此外，Sirt6的过度表达也降低了HG治疗足细胞中uPAR的表达水平。此外，他们观察到Sirt6的过表达可以恢复足细胞的自噬，这可以通过自噬相关蛋白水平的提高来证明。
5
Sirt6通过脱乙酰化H3K9来抑制Notch信号传导
考虑到Sirt6是一种高度特异性的脱乙酰酶，其靶向H3K9通过修饰染色质结构来调节基因表达，然后他们测量了病理条件下H3K9乙酰化水平，发现在患有DN、FSGS的患者、糖尿病Cre + / Sirt6 fl / fl小鼠中H3K9ac水平显着增加。
在机制上，他们通过染色质免疫沉淀检测Sirt6缺陷是否导致Notch基因启动子中H3K9ac增加。他们的研究结果显示HG治疗足细胞中Notch1和Notch4启动子中H3K9ac的水平增加。
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抑制Notch逆转了Sirt6缺陷所致的足细胞损伤
Notch信号的抑制减少了炎症反应和细胞凋亡，改善了肌动蛋白细胞骨架紊乱，并恢复了Sirt6缺陷足细胞中的nephrin和podocin的表达水平。沉默Notch1除了可以恢复HG处理足细胞中自噬相关蛋白的水平，还可以恢复Sirt6缺陷的足细胞中自噬相关蛋白和自噬水平通量。
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Sirt6缺失加剧ADR小鼠中的足细胞损伤
他们还利用ADR肾病的小鼠模型来证实Sirt6在维持足细胞功能中的作用。 与ADR处理的Cre + / Sirt6 + / +小鼠相比，ADR处理的Cre + / Sirt6 fl / fl小鼠表现出尿白蛋白排泄，肾小球硬化和足细胞损伤显着增加，并且nephrin和podocin水平显着降低。
此外，他们发现Sirt6的过度表达减弱了ADR诱导的足细胞凋亡。Sirt6也被证实在ADR治疗的足细胞Notch1和Notch4启动子上调节H3K9ac。通过调节Notch1和Notch4启动子上的H3K9ac减少其转录。
8 Sirt6的过度表达可以改善体内肾损伤
Sirt6-的过度表达显着改善了肾损伤，如在ADR治疗的Cre + / Sirt6 fl / fl小鼠中由减少的蛋白尿，系膜扩张减少和改善的足细胞损伤恢复的nephrin和podocin表达。
足细胞损伤是蛋白尿性肾病的主要决定因素，并且识别用于预防足细胞损伤的潜在治疗靶标具有临床重要性。在这里，他们显示组蛋白脱乙酰酶Sirt6通过Notch信号的表观遗传调节来防止足细胞损伤。
总的来说，他们的研究第一次证明了Sirt6可以防止足细胞损伤和蛋白尿，至少部分通过Notch信号的表观遗传调节。 Sirt6介导的Notch信号通路在多个水平上的药理靶向可以提供治疗蛋白尿性肾病的新方法。
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